Serena sérülésével indult a Williams-lányok párharca. A feketében teniszező hölgy egy rossz lépés után kapott a lábához, ápolásra szorult, de végül folytatni tudta a játékot. Nem csak folytatta, de uralta is a mérkőzést, végül simán 6:1, 6:2-re legyőzte testvérét. Jóval nehezebb dolga volt a rózsaszínben teniszező Rafael Nadalnak. A spanyol játékos alaposan megizzadt a 27. kiemelt Karen Hacsanov ellen. Az orosz kezdte jobban a találkozót, 7:5-re megnyerte az első játszmát. A másodikban viszont Nadal kerekedett felül, szintén 7:5-re. A harmadik és negyedik szettet még nehezebben tudta megnyerni az első kiemelt spanyol, ugyanis Hacsanov nyerő ütéseivel és ászaival sokáig meccsben tartotta magát, de ez is kevés volt. Végül mindkét játszmát Nadal nyerte rövidítésben 7:6-ra. A 4 óra 22 perces csata minden idők leghosszabb négyszettes meccse volt a US Open történetében. Nem volt ilyen nehéz dolga Juan Martin Del Potrónak, aki három szettben jutott túl az előző fordulóban Andy Murrayt búcsúztató Fernando Verdasco. A vége, 7:5, 7:6, 6:3 lett.